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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
对话|奥运冠军张宁：我也有过被边缘化的9年******
29岁，首夺雅典奥运会冠军；33岁，在北京奥运会成功卫冕。
如此“高龄”取得这般耀眼成绩，在二十一世纪到来以前，都很难与女子羽毛球运动员产生联系。
但，张宁做到了。
1991年入选中国羽毛球队，2008年站上顶点退役，17载国手生涯，她将自己一生中最绚烂的时光与国羽的荣耀绑定。
从世界第一、女单奥运卫冕第一人，到奥运冠军教练，再到近日入选世界羽联名人堂，迈入世界羽坛的至高殿堂……
张宁一路突破自身桎梏、击碎外界质疑、传承国羽冠军之志，创造出属于自己的羽坛“宁时代”。
回首36年与羽球风雨相伴的岁月，张宁为何会说自己是一个“幸运”的人？
入选世界羽联名人堂
中新体育：首先恭喜您成功入选世界羽联名人堂，从世界第一、夺得奥运冠军、执教出奥运冠军，到入选名人堂，一路走来您有什么样的感受？
张宁：听到这个消息，我非常高兴，也非常自豪。首先感谢世界羽联对我的肯定，同时我也觉得自己是一个非常幸运的人：当运动员拿了两次奥运冠军，还有好多次世界冠军。
担任国家队女单主教练期间又带领队员几乎包揽了2009年到2012年间所有重要赛事的冠军，包括世界锦标赛、尤伯杯以及苏迪曼杯，还有在2012年的伦敦奥运会上包揽了女单冠亚军。
离开国家队后，我开始从事青少年羽毛球运动的普及工作，同样又得到了大家的认可、世界羽联的肯定。我觉得我是一个非常幸运的人，再次感谢、感恩所有帮助过我和支持过我的人。
中新体育：您在得知获得这一荣誉后，第一时间做了什么？
张宁：因为之前我们都知道有名人堂评选，但几次都没有接到任何通知，所以当中国羽协通知我成功入选名人堂时，我觉得特别高兴，第一时间和家人一起分享了这份荣耀。
中国羽毛球队原总教练李永波与新中国羽毛球事业的开拓者王文教(右)。中新社记者 韩海丹 摄中新体育：中国羽毛球队发展至今，始终位于世界羽坛前列，包括您和您的师傅陈玉娘在内已有十几名运动员入选名人堂，如何看待国羽的传承？
张宁：中国羽毛球运动的发展及水平提高，首先要感谢王文教、陈福寿、方凯祥、陈玉娘这些爱国华侨，是他们把先进的羽毛球技术、先进的训练方法带回中国来。
我有幸受过他们的教诲，从他们那里我不仅学习到了打球的真谛，而且学习到了很多做人、做事的道理。
中国羽毛球队所取得的成绩是几代人共同努力的结果。在过去这几十年中，中国羽毛球总结出了很多在世界上处于领先地位的训练方式、方法和战术指导思想，也正因为如此，中国羽毛球才得以长时间在世界舞台上处于领先位置。
我个人认为中国羽毛球发展至今，在各个方面都得到了很好的传承。我们从基层体校到专业队再到国家队，都有非常敬业的教练，而且长期的积累使得他们掌握着丰富的育人育才方法。
这是我们跟其它国家相比难以取代的优势。所以，尽管前些时间我们遇到了一些困难，但这也是正常的运动周期，我坚信中国羽毛球依然可以在奥运赛场上、在世界舞台上继续取得傲人的成绩。
2004年雅典奥运会，29岁的张宁首次夺得奥运女单冠军。中新社记者 任晨鸣 摄女单第一人的炼成
中新体育：很多人把你的职业生涯定义为“大器晚成”，其中必定有难以想象的坚持和艰辛，如今获得世界羽坛的最高认可，如何评价自己的职业生涯？
张宁：我1991年进入国家队，到2003年才夺得自己的第一个世界冠军，用时整整12年。坦率地说，一般人这种情况下在国家队很难坚持这么长时间。这12年间我饱尝了做体育人几乎所有能尝到的艰辛、委屈和痛苦。
2003年世锦赛时，我已经28岁。当时我的同龄人基本都陆续退役了。为什么我能坚持这么久的时间？就是因为我的心中始终有个梦想，那就是站到世界冠军的领奖台上。
在我的职业生涯中，几乎可以说浓缩了很多体育人受的苦、受的委屈、受的伤病、受的打击……我清楚地记得，1994年5月在印尼举行的尤伯杯决赛，当我作为第三单打输给东道主选手张海丽之后的那一幕幕。
由于我的失利，使中国队失去了尤伯杯六连冠的机会，首先我本人便充满了自责，我也愿意用更加努力与刻苦的训练来弥补自己的不足。但是，不论我怎样努力，还是在队中失去了主力队员的位置。
2004年2月10日，中国羽毛球队世界冠军登榜仪式，张宁(右一)等九名世界冠军上榜。在那之后长达9年的沉寂或者边缘化的生活与训练状态之中，我受了太多的苦，承受了太多的委屈，那段时间对我来说简直就是煎熬。同样是在那9年期间，我陪伴几代队员成为了世界冠军、奥运冠军，但自己还是原地踏步，大部分时间只能作为陪练，那种委屈、伤心只有自己知道。
好多时候只有夜里自己躲在被窝里流泪，不敢让别人看到，我不知道自己哭过多少回，也不知道自己产生过多少次第二天告诉教练我不练了的念头，甚至好多次已经写好了退役报告准备交给领导。
但是，就是因为不愿意屈服，不愿意放弃心中的梦想，所以第二天早操的铃声一响我又是第一个爬起来站到了训练场上，尽管我只是一个边缘队员或者陪练。
最终，我坚持了下来，幸运的是，我还取得了好多甚至连自己当初都不敢想象的成绩。人生没有白吃的苦，我想说的就是这个道理。现在，虽然曾经的痛苦依然历历在目，但我依然觉得自己是一个幸运的人。
雅典奥运会，中国羽毛球运动员张宁力克荷兰名将张海丽为中国羽毛球夺得第一金。中新体育：29岁，雅典奥运会首次夺冠；33岁，北京奥运会成功卫冕，任何一个数字和时刻，对于世界和中国羽坛都意义非凡，对您而言代表着什么不同的意义？
张宁：2004年8月19日，我在雅典奥运会上战胜张海丽，第一次得到奥运冠军时，那种开心与兴奋简直难以用语言来形容。我记得自己是跳起来跟教练拥抱的，那时的我甚至可以说是第一次信心满满：从此，我可以傲视世界羽坛了！
2008年8月16日，当我再次夺得奥运会冠军时，我跪在赛场上，眼泪瞬间便流了下来，因为那一刻只有我自己知道，我终于再次经受住了伤病的打击，承受住了外界的质疑，顶住了比赛的压力，终于可以给自己的羽毛球生涯画上一个完美句号了。
两次奥运会夺冠对我来说是完全不同的体验与感受，但是，回想起来却无一不是对我顽强坚持的最好回报。所以，我必须再次说，我是一个幸运的人。
张宁在雅典奥运会女单比赛颁奖后含泪亲吻金牌。 中新社记者 任晨鸣 摄中新体育：我们常说，一名伟大的运动员是可遇而不可求的，在您看来，想要成为一名这样的运动员，要具备哪些特质？
张宁：每一个坚持并努力的运动员都是值得尊敬的，甚至是伟大的。而要成为一名众人心目之中的伟大运动员，我认为三个方面的特质缺一不可，那就是：坚持，坚强，坚韧！
“严苛”教头的背后
中新体育：教练员时期，您的临场执教相对严肃，私底下跟运动员如何相处？运动员时期自己吃了很多苦，对年轻运动员是否会像当初要求自己一样严格？
张宁：因为我觉得运动员还小，(很多困难)没有经历过，必须要把我的经验告诉她们，让她们少走弯路。我作为教练员，要对她们更加严格，因为我经历过。她们有时可能不理解，但即便不理解我也会去坚持，只有严格去教导才会让她们在比赛中少经历(困难)。
虽然我是她们的教练，但年龄不会差距太大，生活上她们比我要更先进，有些什么不太懂的，我也要跟她们多学习多沟通，这样会跟运动员相处得更融洽。
在上海举行的2008年中国羽毛球公开赛展开正赛首轮争夺，中国羽坛老将、北京奥运会女单冠军张宁(图右)，上任国家队女单教练后首次亮相赛场督战，格外引人关注。中新体育：现在国羽女单一姐陈雨菲曾表示：“在我的职业生涯中，张指导教会了我什么是‘坚韧’。只要你比别人付出更多的努力，普通人也可以站在上面。”这是您最想留给后辈的东西吗？
张宁：确实是这样，因为我在训练中要求她们就很严，平时多吃苦、多流汗、多付出，她们才能在比赛中少犯错误，少流泪、少遗憾。无论什么时候都要把自己的目标放在一个最高的标准上，平时的训练练到更高，更强，水平才会更好，只有这样才能确保在比赛中发挥得更好，成绩才会更好。
中新体育：陈雨菲、何冰娇都曾是您的弟子，如今她们有可能即将迎来自己的首次奥运之旅，您有什么寄语？
张宁：陈雨菲是一位非常有潜质的运动员，她进入国家队时我是她的主管教练。我一直看好她，记得她刚刚进入一队时，谁是重点培养对象，队里有分歧，我便力挺陈雨菲。
我的直觉以及经验告诉我：陈雨菲是个好苗子。但是她也有一个不大不小的缺点，那就是性格比较温和，所以我总是在场上提醒她要认真，要坚持，要坚韧，还要有霸气。
2019中国(福州)羽毛球公开赛，中国选手陈雨菲战胜日本选手奥原希望，获得女单冠军。中新社记者 吕明 摄为这事我没少说她、鼓励她，她有时对队内训练比赛的输赢表现出无所谓，我便批评她、提醒她。我就是想要改变她在场上“温和”的气质。
但在平时训练，大家一起竞争的过程中，她整体表现还是起到了领军人物的作用，所以我认为陈雨菲这次东京奥运会最具冠军相。随着年龄的增长，比赛经验的提高，她比以前成熟了很多，在场上也坚定了很多。
我有好多时间没有看到何冰娇了，从电视上看她瘦了很多，这证明她在训练中自我要求比以前提高了、认真了。
借此机会我祝愿她们能够守住中国女单的荣誉，把冠亚军奖牌挂在自己的脖子上。
伦敦奥运会羽毛球女单决赛，中国选手李雪芮击败队友王仪涵夺得金牌。记者 盛佳鹏 摄中新体育：延期一年的东京奥运会即将举办，国羽也面临不小的挑战，您对于队伍的备战，尤其是女单项目有何建议？
张宁：这一届代表中国羽毛球队参加奥运会的球员都非常年轻，所以对于这些运动员是一个很大的挑战。首先是疫情，其次大家在这一年都没有参加比赛。
其实我希望这帮孩子们都不要怕，因为每个人都有经历第一次的时候，所以在面对大型运动会时，更重要的是扎实的训练。
其次避免伤病，更重要的是以好的心态去面对奥运会。当进入到奥运会时，一定把自己的生活起居训练安排好，在赛前对每个对手做好最充分的准备。
对于陈雨菲、何冰娇来说，她们的挑战会比较大一点，最好以拼对手的心态去面对对手，不管遇到谁，更重要的是做好自己。
2006年，国羽在尤伯杯决赛中战胜荷兰，连续五次捧得尤伯杯。图为张宁亲吻奖杯。离开赛场，扎根基层
中新体育：运动员时期，羽毛球是您的事业，是奋斗的目标，现在有孩子、家庭，再看待羽毛球运动，心境是否已有所不同？
张宁：尽管我现在不在国家队做教练了，但是我的心还是同羽毛球运动联系在一起的。我不仅关注所有羽毛球的比赛，尤其关注中国女单的成绩。
不在一线带队伍也有一个好处，那就是让我可以有更多的时间陪伴女儿，管理她的学习。
与此同时，我还一直在做羽毛球的青少年培训工作，现在在全国已经有了很多个基地，我会经常去看孩子们的训练与生活，同孩子们互动，继续享受羽毛球带给我的快乐。
张宁与市民自拍互动。中新社发 陈骥旻 摄中新体育：很多运动员有了儿女之后，对后辈的期望会变，也有很多人支持孩子从事体育事业，您怎么看？
张宁：我们也是这样，随着孩子的兴趣爱好发展，当然我们也让她必须会打羽毛球，其他的兴趣爱好我会尊重孩子，但孩子还是遗传了我们夫妇俩的身体素质，身体素质特别好，所以我们希望尊重孩子自己的选择。
中新体育：有没有思考过，如果没有从事羽毛球，自己会是什么样的人？
张宁：我觉得我还会是一个体育人，因为我从小骨子里就很喜欢体育，所以庆幸体育老师引导我成为体育人，这么一直坚持努力下去，我觉得做一名体育人特别好，可以为国家升国旗，这是我们对祖国回报的荣耀。
中新体育：现在运动员时期的膝伤好转了吗？对生活是否还有影响？
张宁：我的膝关节旧伤对我的日常生活依然有很大影响，现在也是膝关节时不时便会出现积水，做一些运动后便会疼痛不止。
不过这也很正常，机器每天高速运转也会磨损的，何况是人。我们在过去的训练中追求更高、更快、更好、更强，难免会留下些运动创伤的。
张宁、董炯与羽毛球爱好者互动中新体育：一名伟大的运动员总会向着最高点去努力，世界第一、夺得奥运冠军、执教奥运冠军、入选名人堂，现在的目标是什么？
张宁：入选世界羽联名人堂，对我来说是荣誉，更是动力。我的目标既简单又明确，那就是响应国家号召，全面推广和普及羽毛球运动，帮助孩子们掌握一到两门体育运动技能，强身健体，开心快乐，如果从中能够发现可树之材，培养为国争光的新一代羽毛球运动员，则更是一件高兴的事情。
中新体育：您多年来投身于中国羽毛球运动的推广，在您看来，目前中国羽毛球的基础如何？未来又有哪些计划？
张宁：中国拥有很好的羽毛球运动基础，也有非常优秀的教练员，再加上多年积累下来的先进经验，中国羽毛球的现在与未来都同样是值得憧憬的。
关于未来，我不会想太远，我愿意更多地是从眼前入手，脚踏实地地干一些实事，比如参加奥运冠军进校园的活动，给孩子们讲体育精神、奥运经历、励志故事，从而帮助孩子们德智体美育全面发展，最终达到更好推广普及羽毛球运动的目的。(记者 王禹 邢翀)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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